亚硝胺富马酸伏诺拉生杂质检测

研究内容：

能够针对药品研发和生产过程中存在或潜在的基因毒性杂质提供风险评估、方法开发、方法验证、样品检测、质量标准制定等解决方案，涵盖起始物料、中间体、原料药、制剂等。积累了所有警示结构的分析方法，并建立了丰富的基因毒性杂质分析数据库，其中包括肼类、卤代烷经、烷基或苯基磺酸脂、环氧化合物、苯胺类、硝基苯类、氨基甲酸脂、亚硝胺类等。

风险评估与控制：对药品中可能存在的基因毒性杂质进行风险评估，确定潜在的危害程度。提供针对性的控制策略，帮助企业降低风险，保障药品安全。

1.典型案例一（基因毒）

1.1项目名称

山东省某药企：富马酸伏诺拉生中19种基因毒杂质

1.2杂质种类

1.3项目难点

（1）杂质种类多，性质不统一，需要分成多个方法进行。

（2）含有多种同分异构体杂质，性质接近，分子量相同，较难分离，易干扰彼此检测。

（3）部分杂质与主成分有类似结构，在质谱中容易裂成相同的碎片，导致待测杂质受主成分的干扰。

（4）部分杂质性质极其活泼，易与水、醇、酮等发生反应，无法直接测定。

（5）部分杂质出峰与主成分出峰时间接近，切阀后主成分容易进入质谱导致基线升高，待测杂质响应降低、回收率不达标。

1.4解决途径及效果

（1）根据各杂质的结构、理化性质如溶解性、沸点等及限度要求选择相应的分析方法，如挥发性的选用气相或气质、不挥发的选用液相、液质，Zui终用9种分析方法完成了19个杂质的方法开发、验证。方法灵敏度高，检测限Zui低可做到0.2ng/ml。各杂质线性良好，回收率均在80%~120%范围内。

（2）对于较难分离的同分异构体通过调整流动相组分和比例、改变稀释剂、挑选合适的色谱柱等手段，实现分离并排除干扰。

（3）对于性质活泼的酰氯类杂质通过与醇衍生成酯类化合物，与其他酯类杂质一起检测，衍生后的化合物其灵敏度较高，稳定性良好。

（4）对于易受主成分干扰的杂质，通过萃取、溶解后再析出等方式将主成分除去，排除主成分的干扰；或者通过选择特殊的色谱柱、调节流动相的pH、选择不同酸碱度的溶剂等方式将主成分和杂质更好地分离，再通过设置切阀时间将主成分切入废液以避免主成分干扰。